Va arribar a Marassi, el 29 de setembre de 2013 després d'haver estat tècnic durant quatre anys de l'Inter i del Palermo, quan havia estat destituït en el novembre del 2010 del Genoa, on havia estat fent d'entrenador durant 5 anys i havia portat l'equip de la Serie B a la Europa League.
Va arribar a un Genoa, signant un contracte de tres anys, en substitució de l'acomiadat Fabio Liverani, que després de sis jornades era el quart per la cua. Amb Gasperini, el Genoa va anant remuntant i el 6 de gener de 2014, gràcies a la victòria de 2-0 contra el Sassuolo, el Genoa aconseguia 500 victòries en la Sèrie A. Va finalitzar la seva primera temporada en el 13è lloc de la classificació, i obtenint 10 victòries, 10 empats i 12 derrotes.
En la temporada següent, el dia 7 de desembre de 2014, va guanyar al Milan 1-0, aconseguint el tercer lloc solitari a la taula de posicions, amb 26 punts, 7 victòries, 5 empats i tant sols dues derrotes, i arribant també a 100 victòries com entrenador del Genoa.
Va finalitzar la temporada aconseguint el sisè lloc en la Sèrie A, però no l'equip no va poder participar a l'Europa League, a causa que la UEFA no va donar-li la llicència al club per una sèrie de deutes. Aquell 6è lloc era la millor classificació del Genoa en la Sèrie A, des de la temporada 2008-09, quan va arribar a ser 5è. El total de partits a la lliga va ser de 16 victòries, 11 empats i 11 derrotes.
La tercera temporada va ser força discreta obtenint l'11è lloc a la classificació, després d'arribar matemàticament a la salvació amb molta antelació. Aquella temporada el Genoa va aconseguir 13 victòries, 7 empats i 18 derrotes.
El 14 de juny s'oficialitzava el fitxatge de Gasperini a l'Atalanta.
